本作（及另两部Prime系列作品）的时间点位于初代《密特罗德》与GB的2代《密特罗德2：萨姆斯归来》之间，讲述了系列主角赏金猎人萨姆斯·阿兰在神秘的旧鸟人族行星“Tallon IV/ターロンIV”上，与其宿敌宇宙海盗围绕着一种谜之矿物“Phazon/フェイゾン”展开的斗争。
为了追踪从「宇宙海盗」的遇难船只逃逸的宿敌「利德雷」，银河最强的赏金猎人「萨姆斯・亚兰」来到了未知的行星。
主观视点的探索型 3D 射击
以萨姆斯的视点，探索 360 度展开的世界。灵活运用光束和导弹等多种武器，与凶恶的生物战斗的同时，解开行星的谜团。获得新能力后，便可以拓展探索区域。自如地使出慢慢变得丰富的动作，萨姆斯将以行星深处为目标前进。
探索的关键「面罩系统」
透过装备于萨姆斯头盔的「面罩」，可取得各种各样的资讯和过关的线索。例如确认敌人所在位置和四周的地图，或解读隐藏在遗迹中的讯息。根据不同情况切换 4 种「面罩」，解开谜团。
选择喜欢的游玩方式
除了可以使用接近原作的操作方式游玩外，还新增了「双操控摇杆操作」，可以使用操控摇杆分别操作移动和视点，同时亦支援用陀螺仪功能进行直觉操作。玩家可以选择喜欢的游玩方式，也可以选择适合自己的难度。
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